ナノ医療が新型コロナウイルスに及ぼす潜在的な影響

Nature Nanotechnology volume 18、page 11–22 (2023)この記事を引用

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2019年コロナウイルス感染症（新型コロナウイルス感染症）による肺塞栓症、虚血性脳卒中、心筋梗塞に関する広範な報告と、新型コロナウイルス感染症生存者における心血管疾患の長期リスクの大幅な増加は、血栓炎症に対する理解の重大な欠陥を浮き彫りにしている。そして新たな治療選択肢の必要性。免疫血栓症の病態生理学は複雑であるため、従来の抗血栓薬による治療の有効性には疑問があります。血栓溶解薬は確かに効果があるように見えますが、重度の出血リスクによって妨げられ、その使用は制限されています。ナノ医療はこの状況において大きな影響を及ぼし、繊細な（バイオ）医薬品を途中での劣化から保護し、ターゲットを絞ったオンデマンドでの配送を可能にします。抗ウイルス薬と免疫抑制薬による二重治療法など、新型コロナウイルス感染症による血小板炎症に対するナノ医療の開発に適応できる、最も有望なナノキャリアシステムと設計戦略の概要を提供します。結果として得られる標的を絞った副作用のない治療は、現在進行中の新型コロナウイルス感染症のパンデミックとの戦いに大いに役立つ可能性がある。

2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックは世界中で医療システムに負担をかけ続けており、2022 年 9 月時点で世界中で 6 億 1,560 万人の感染者と 650 万人の死亡者が報告されています1。COVID-19 には重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 の（再）感染が含まれています(SARS-CoV-2)、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。デルタ (B.1.617.2) やオミクロン (B.1.1.529) などの懸念される新たな変異種の出現と、多くの国でのワクチン接種率の低さにより、このパンデミックの影響は予見可能な将来にわたって感じられる可能性があります。 SARS-CoV-2 に関連する死亡率に特に有害なのは、凝固亢進状態を引き起こす傾向があり、その結果、集中治療室に入院した患者の発生率が 49% に達するなど、新型コロナウイルス感染症による血栓症 2 が広範に報告されています 3。報告には、頻度の高い順に、肺塞栓症、脳卒中、深部静脈血栓症（DVT）、心筋梗塞を引き起こす動脈、静脈、微小血管の血栓症が含まれています3。血栓マーカーと患者死亡率との高い相関関係も確立されており、現在の治療アプローチを改善する必要があることが示されています2。さらに、最近の研究では、たとえ入院がなかったとしても、新型コロナウイルス感染症患者では血栓塞栓症を含む心血管疾患のかなりの長期リスクが示されています4。したがって、新型コロナウイルス感染症関連の血栓症は、今後しばらくの間、大きな課題であり続ける可能性が高い。

新型コロナウイルス感染症による血栓症にはいくつかの側面があるため、従来の血栓症と比べて特有の課題となっています。新型コロナウイルス感染症以外の血栓症では、一般に、アテローム性動脈硬化プラークの破壊時に血液が血栓促進剤に曝露されることによって凝固が引き起こされ、アテローム血栓症が引き起こされます。これらのプラークは、多くの場合、不適切な食事、運動不足、喫煙の結果として発生します5。対照的に、新型コロナウイルス感染症関連の血栓症は、それ以外は健康な人でも比較的頻繁に発生しており、他の活性化経路が原因であることが示唆されています6。一般的な理論は、SARS-CoV-2 が血管内皮細胞に感染し、血管壁に損傷を与え、全身免疫反応を引き起こし、免疫血栓症を引き起こす可能性があるというものです (図 1)7。いくつかのシグナル伝達経路はまだ十分に理解されていないため、この図の病態生理学、特に免疫応答は簡略化されていることに注意してください。いずれにせよ、最近出版されたレビューでは、より詳細な説明が提供されています7、8。

血栓症は、過剰な免疫反応を刺激する SARS-CoV-2 感染によって引き起こされる内皮損傷の結果であると考えられます。関係する経路は非常に複雑であり、現時点ではほとんど理解されていないため、簡略化されていることに注意してください。この免疫応答に続いて、組織因子 (黄色で表示) の上方制御と血小板の活性化によって血栓の形成が刺激されます。フォン・ヴィレブランド因子、第 VIII 因子、腫瘍壊死因子 α など、他のいくつかの凝固マーカーも関与していることに注意してください。最後に、プラスミノーゲンアクティベーターインヒビター 1 (PAI-1) の上方制御も、内因性血栓溶解経路を阻害することによって血栓の破壊を防ぎます。 BioRender.com で作成された図。

現在のコンセンサスは、免疫応答は 3 つの要素、つまり全身性炎症、補体系の活性化、および NETosis として知られるプロセスを介した好中球細胞外トラップ (NET) の形成によって引き起こされるということです。炎症と補体活性化は従来の血栓症に寄与することが知られていますが、NETosis の関与は新型コロナウイルス感染症の病態生理学に特有であると考えられます (ボックス 1)。これらのプロセスが一緒になって、活性化血小板、組織因子、トロンビンという 3 つの成分の上方制御につながり、これらは正のフィードバックループで接続され、血栓形成に寄与します 9,10。トロンビンは、フィブリノーゲンの切断を促進してフィブリンを形成し、これが活性化された血小板および赤血球（RBC）と結合して血栓を形成します。したがって、それらの上方制御は免疫応答の血栓形成性を説明します。さらに、血栓の分解（血栓溶解）も妨げられます。通常、血餅の分解は、組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) によって刺激されるプラスミンによるフィブリンの D-ダイマーへの切断によって促進されます。しかし、新型コロナウイルス感染症患者の臨床研究では、血栓溶解がプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-1の上方制御によって妨げられ、その結果、血栓溶解システムが過剰状態になることが示されています11。

好中球の活性化はNETの形成を引き起こし、これには膜の溶解と抗菌タンパク質で裏打ちされたDNA足場の細胞外排出が含まれます。 NETosis として知られるこのプロセスは、広範囲の異物を捕らえて分解する可能性があるため、身体の自然免疫応答に不可欠であることが証明されています 106。残念なことに、過剰な好中球活性化とその後の NETosis は、COVID-19 患者で頻繁に観察され、血栓形成などの有害な結果をもたらします10。 SARS-CoV-2 感染によるこの好中球の活性化は、直接経路と間接経路の組み合わせを通じて起こります。

直接的な活性化には、SARS-CoV-2 による好中球自体の感染が含まれます。 Veras et al.107 は、これは通常、ウイルスの ACE2 への結合とそれに続く内部移行によって媒介され、この経路の阻害により NET 産生が大幅に減少することを示しました。感染後、自己強化された産生ループを介して、ROS108 やインターロイキン 8 などのプロ NETosis メディエーターが細胞内で上方制御されます 109。直接刺激されたNETosisはウイルス量に依存します。したがって、細胞内で複製できる生存可能なSARS-CoV-2は、ウイルスの不活化バージョンと比較してNETosisの増加を引き起こします107,108。

対照的に、間接的な活性化は厳密にはウイルス量に依存せず、3 つの経路のいずれかを介して発生する可能性があります。まず、SARS-CoV-2 は血小板を活性化し、ウイルス量が低い場合でも発生する可能性のある経路を通じて好中球の活性化を引き起こす可能性があります 110。第二に、上皮細胞およびマクロファージの感染は、前記細胞から細胞外環境への炎症促進性メディエーターの産生および排出を刺激し、その結果、好中球111の活性化がもたらされる。最後に、SARS-CoV-2 感染に応答したさまざまな抗体の過剰発現も NETosis を刺激する可能性があります。重要なことに、抗 NET 抗体は上方制御され、重症の COVID-19 症例における NET の破壊を阻害します 112。

NETosis の後、NET は図 1 に示す正のフィードバックループの 3 つの要素すべての動員を促進し、それによって血栓症を引き起こします。トロンビンの産生は、放出された DNA と血清第 XII 因子の結合によって開始され 113、血小板の活性化は DNA 排出の副産物として放出されたヒストンによって開始されます 114。好中球は、SARS-CoV-2 によって誘導される補体活性化への応答として組織因子の発現を上方制御し、その結果、高レベルの組織因子を含む NET が生じることも示されています 10。まとめると、これら 3 つの血栓促進因子は、独特の病態生理学で局所的な血栓形成を刺激します。従来の肺塞栓症は、一般的に、DVT に起因する剥離した血栓が肺の微小血管内に移動することで発生します 115。対照的に、新型コロナウイルス感染症患者は主に、DVT116 が完全に欠如している肺塞栓症に苦しんでいます。これは、原位置での血栓形成を示しており、肺感染部位への NET の局所的な形成と付着によって説明できます。注目すべきことに、この変化した血栓症の原因は、おそらく血栓の構成にも影響を及ぼします。 DVT に起因する肺塞栓症を引き起こす従来の血栓には、一般に血小板がほとんど含まれていません 117。対照的に、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による血栓症と、新型コロナウイルス感染症（COVID-19118）患者で観察される血小板減少症（全身性血小板数の低下）における血小板の顕著な役割は、血小板がこれらの血栓に取り込まれていることを示している。したがって、この形態の肺塞栓症の治療には代替治療選択肢が適用できる可能性があります。

新型コロナウイルス感染症による血栓症の現在の臨床治療は、主に抗凝固剤としての低分子量ヘパリン（LMWH）に依存しています12。 LMWH はトロンビンの活性化とその後のフィブリン生成を阻害し、炎症を軽減します。残念ながら、臨床結果では一貫した利点が示されておらず、抗凝固剤治療にもかかわらず血栓性イベントが依然として発生しています13、14。さらに、抗凝固剤は既存の血栓を除去するのに非効率的です。したがって、（部分的に）閉塞した血管の再開通を達成するには、代替治療オプションを考慮する必要があります。血管が閉塞すると急速に起こる組織損傷を制限するには、このプロセスを迅速に行う必要があります15。経皮経管冠動脈形成術や機械的血栓除去術などの外科的介入は十分に迅速ですが、依然として侵襲性が高く、血栓の位置によって制限されます 16。特に、新型コロナウイルス感染症患者で頻繁に観察される肺塞栓症を引き起こす血栓は、到達するのが複雑であるため、このような方法で除去されることはほとんどありません。したがって、新型コロナウイルス感染症の症状を治療するための血栓破壊治療薬として血栓溶解薬の投与が求められています17。

tPA やウロキナーゼなどの血栓溶解薬はプラスミンを刺激し、続いてフィブリンの切断を刺激し、血栓の分解を引き起こします。したがって、いくつかの血栓溶解薬（ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ）が肺塞栓症の治療に承認されており 18、後者は急性虚血性脳卒中の治療にも承認されています 19。臨床報告では、血栓溶解薬の投与は、過剰な血栓溶解システムを助ける可能性があるため、新型コロナウイルス感染症患者の場合にも効果的であることが示されています20、21、22。残念ながら、血栓溶解療法には、全身性のタンパク質分解酵素による血栓溶解酵素の早期分解などの限界があります。しかし、最も有害なのは、重大な出血リスクである23。このような悲惨な出血影響を監視するために、投与は病院でのみ行われるため、治療までの時間が延長され、治療費が増加します。したがって、血栓溶解薬の送達を改善し、副作用を軽減し、急性血栓性イベントを経験した新型コロナウイルス感染症患者の現場での治療を可能にすることが重要な必要性があります。

ナノテクノロジーは、2 種類の脂質ナノ粒子ベースのメッセンジャー RNA ワクチンの開発と承認の成功により、SARS-CoV-2 との継続的な戦いにおいて不可欠となっています24。さらに、ナノ医療は、ナノ粒子による血栓溶解薬の送達による血栓溶解治療の改善に向けた有望な戦略でもあります。新型コロナウイルス感染症による血栓症に対するこのようなアプローチは、疾患の新規性によりまだ開発および試験されていないが、従来のアテローム血栓症の治療法として前臨床の幅広い注目を集めている。ここで、血栓溶解剤をナノ粒子に組み込むと、循環時間が長くなり、全身酵素による早期分解に対する保護が提供されるため、有効用量が増加します25。したがって、全体の投与量が減少し、出血リスクが軽減される可能性があります。さらに、ナノ粒子は、負荷容量を損なうことなく、アクティブなターゲティングや応答性の薬物放出などのさらなる機能を導入するための足場として機能し、有効性をさらに向上させ、副作用を軽減します26、27。げっ歯類やイヌなどの一部の大型動物を対象とした前臨床研究では、有望な結果が示されています。しかし、臨床試験への移行は、安全性への懸念と、複雑な設計が部分的に原因である拡張性の低さによって妨げられています。したがって、このレビューは、この分野における高い翻訳可能性を備え、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の治療に適応できる可能性のある設計アプローチに焦点を当てることを目的としています。

これまでに、急性血栓症の治療のために幅広いナノ粒子システムが開発されており、リポソーム、ポリマー、無機および細胞由来のナノ粒子に大別できます (図 2)。これらのうち、リポソームとポリマーナノ粒子が最も多く使用されています。リポソームは、商業的な成功、製造の容易さ、および幅広い治療法を組み込むことができるため、多くの疾患領域にわたって広範な関心を集めています 28,29。ポリ（乳酸-グリコール酸共重合体）（PLGA）ナノ粒子の形態でも商業的な成功を収めているポリマーナノ粒子は、同様の相対的な製造容易性を示しながら、漏出や漏出が起こりやすいリポソームよりも薬物放出の制御が優れています30。分解による非特異的な放出28。このようなソリッドコアポリマーナノ粒子は表面負荷に限定されるため、負荷容量が減少し、血栓溶解ペイロードが酵素分解にさらされます。したがって、ポリマーソームは興味深いものですが、これらの小胞構造はリポソームに比べて限られた利点を提供しますが、製造の複雑さは増加します 31。無機ナノ粒子もまた、主にその固有の多機能性により人気があり、合成の複雑さを増大させることなく高度に洗練されたナノキャリアの製造を可能にする。このような機能には、近赤外線 32 または磁気刺激 33,34 によって誘発される温熱療法、さらには磁気誘導による血栓症部位への蓄積も含まれます 33。メソポーラス無機ナノ材料は、固体の対応物と比較して薬物担持能力が向上するため、特に興味深いものとなっています。残念なことに、多くの無機材料は原材料の毒性を軽減するために複雑な表面修飾を必要とし、体内でのクリアランスや分解の際に依然として安全上のリスクを引き起こす可能性があります35。

新型コロナウイルス感染症による血栓症の治療に関連性の高い戦略が示されています。 a. ナノ粒子の種類の比較。臨床関連の血栓溶解ナノ医療の設計の考慮事項として、利点と制限が提供されます。血栓溶解薬は、関連する負荷アプローチを示すために赤い楕円として描かれています。図示されているように、細胞由来の小胞には、生成後に自然に存在する内因性表面受容体およびリガンドが含まれています。 b〜d、標的送達（b）および応答性送達（c）は、血栓溶解経路の刺激を通じて血栓を分解する、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症に対する血栓溶解療法の有効性と特異性をさらに向上させるために利用される可能性もあります（d）。 BioRender.com で作成された図。

対照的に、細胞由来のナノ粒子は、その高い生体適合性により大きな関心を集めています。このアプローチは、RBC または血小板由来の小胞を使用して内因性血栓結合タンパク質を表示するナノ粒子を生成することができ、血栓に対する自然な親和性を可能にするため、急性血栓症の治療にとって特に興味深いものです 27,36。このようなアプローチは、ナノ粒子システムに関連する薬物動態も大幅に改善します。クロークされていないナノ粒子と比較して、RBC 由来および血小板膜由来のナノ粒子はそれぞれ 3 倍および 1.5 倍長い循環時間を示し、これは血栓溶解効果を延長するのに非常に有益である可能性があります 36。 Chen ら 36 は、マクロファージの取り込みが 69.0% (隠蔽された赤血球) および 70.2% (隠蔽された血小板) 減少したため、これは細網内皮系を介したこれらの膜由来小胞の排出の減少による可能性があることを示しました。残念ながら、このような内因性小胞を大規模に生産することは依然として困難であり、その翻訳可能性は制限されています 37。

Colasuonno et al.25 は、内在性細胞の膜生理機能を模倣する代わりに、より拡張性の高いポリマーナノ粒子を利用することでその物理的構造を模倣することを目指しました。具体的には、赤血球は循環時間が長く、その柔らかい円盤状の形状によりサイズが大きいにもかかわらず最小の毛細血管さえも通過できるため、赤血球が模倣されました。したがって、著者らは、柔らかい円盤状の tPA 結合ポリマーナノ構造を作製しました 25。これらのナノ構造は、生体内で球状ナノ粒子よりも優れた血栓溶解効果を示し、より多くの血栓をより広範囲に減少させた。これは、より長い循環時間と組み合わせて血栓への接着が改善されたためであると考えられます25。肝臓と腎臓の円盤状ナノコンストラクトの蓄積は比較的低く、細網内皮系を介した排出がナノ粒子の形状の影響を受けることを示しています 25。これらの有望な結果とそのスケーラビリティにより、このアプローチは高い翻訳可能性を秘めている可能性がありますが、新型コロナウイルス感染症モデルにおける有効性はまだテストされていません。

最後に、新型コロナウイルス感染症による血栓症に対するナノ医療の設計において重要な考慮事項は、NETosis を刺激するナノ医療の能力です。いくつかの論文が、SARS-CoV-2感染の血栓形成性を悪化させる可能性があるナノ粒子誘発性NETosisを報告している。これまでのところ、ナノ粒子誘発性 NETosis は、銀 38、金 39,40、酸化鉄 41,42、酸化マンガン 41、酸化グラフェン 43、カチオン性脂質 44、ポリスチレン 45、およびナノダイヤモンド 45 をベースとしたナノ粒子について報告されていますが、さらなる研究により、同様の挙動を示す他の材料が明らかになる可能性があります。これがナノ粒子自体によって引き起こされるのか、それともナノ粒子の溶解生成物によって引き起こされるのかについては、現時点ではまだ議論がある46。いくつかの研究では、より小さなナノ粒子 (100 nm 未満) は、おそらく表面積対体積比の増加により、より大きなナノ粒子よりも NETosis を誘発しやすいことが報告されています 39,45。したがって、粒子サイズを大きくすることで NETosis を軽減できる可能性があります。ヒト血清アルブミンまたはデキストランの生体適合性層による表面機能化も、酸化鉄ナノ粒子の NET 生成特性を低下させることが示されており 42、NETosis を最小限に抑えるための別の戦略となります。興味深いことに、いくつかの論文は、通常、生体適合性が高いと考えられているポリエチレングリコールを添加しても、NETosis 40 を軽減せず、さらには悪化させる可能性があることを示しています 41。これらのばらつきのため、潜在的な血栓促進効果を回避するために、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症を治療するために設計されたナノ医薬品は最適化され、NETosisを引き起こす能力について前臨床試験されることが示唆されている。

一般に、ナノ粒子は肝臓と脾臓によって除去され、血栓症部位への蓄積が制限されるため、ナノ粒子の有効性と特異性が低下します。これらの粒子は肺の微小血管に蓄積し、局所的な血栓症や血栓炎症を治療することができるため、代わりにマイクロメートルサイズの粒子を使用することもできます。ただし、10 μm を超える微粒子は肺の毛細血管を閉塞する可能性があるため、注意が必要です 47。ナノ粒子の局所的な蓄積は、血栓の成分に対して親和性のあるリガンドによる粒子の修飾によって達成される可能性があり、これは従来のアテローム血栓症の治療法として広く研究されてきました（表1）。これらの成分は、新型コロナウイルス感染症による血栓症においても中心的な役割を果たすため、このようなリガンドによるナノ粒子の修飾は非常に有益である可能性がある。アクティブターゲティングの機能最適化は複雑であることに注意してください。たとえば、ある研究では、粒子に結合したタンパク質のうち、受容体認識に適切な配向を持っているのはわずか 3.5% のみであり 48、リガンドの表面密度もターゲティングに影響を与える可能性があることが示されました 49。さらに、ターゲティングリガンドを追加すると複雑さが増します。したがって、高い翻訳可能性を確保するには、スケーラビリティを考慮する必要があります。

この追加の複雑さを回避するために、血栓に対して本質的に高い親和性を有する治療薬を利用することができる。例えば、以前に議論された円盤状ポリマーナノ構造には、表面に結合したtPAが含まれており、フィブリンに対するtPAの顕著な親和性および多価接着相互作用が、血栓溶解効果の向上に寄与することが示唆されている25。あるいは、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の治療に広く臨床使用されている LMWH は、活性化血小板上の P-セレクチンを選択的に標的にし、ナノメディシンに適用すると効果的な標的化を実現します50。抗凝固特性を持つ藻類由来の複合多糖であるフコイダンは、同じ標的に対して 2 桁高い親和性を示します (解離定数 Kd = 1.2 × 10-9 M)51。これは、食品医薬品局 (FDA) の承認と相まって、ポリ (イソブチルシアノアクリレート) ナノ粒子 52、酸化マンガン 53、メソポーラスシリカでコーティングされた金ナノロッド 54 など、血栓を標的としたいくつかのナノ粒子システムでのフコイダンの使用を引き起こしました。

フィブリンまたは活性化血小板を標的とする小さなペプチドは、拡張性が容易で免疫原性が低いため、いくつかのグループで利用されています55。ただし、複数のリガンドを組み合わせた相乗的アプローチを適用した場合、最大のターゲティング効率が観察されました。例えば、血小板結合ペプチドとフィブリン結合ペプチドの両方でリポソームを修飾すると、一方のみを使用した場合と比較して、血栓固着効果が向上しました56。興味深いことに、総リガンド密度が高い (5 mol% を超える) と、凝固固着能力が低下し、高いターゲティング親和性を確保するにはリガンド結合を最適化する必要があることが示されています 57。フィブリン結合ペプチドと活性化可能な細胞透過ペプチドを組み合わせると、ターゲティング効果も向上し、特に血栓への浸透が促進されました58。残念ながら、ペプチドはタンパク質分解安定性が低いことが多く、一般に、たとえば抗体と比較して親和性が低くなります。

抗体は親和性が高いため、いくつかのグループが抗体の使用を検討し、大型動物モデルでも前臨床の成功を収めています。イヌモデルでは、抗フィブリンモノクローナル抗体（Kd = 1.0 × 10-9 M）をパーフルオロカーボンナノ粒子に結合させると、血栓での蓄積が増加しました59。さらに、ファージディスプレイを使用して活性化αIIb/β3に対する一本鎖抗体が開発され60、この抗体で修飾されたポリ(2-オキサゾリン)ベースのポリマーカプセルが活性化血小板を特異的に標的とすることが判明した61。繰り返しますが、ナノ粒子へのリガンドの結合の最適化は不可欠です。これには、(1) 親和性を維持し正しい配向を保証するためのリンカーの結合部位、および (2) ナノ粒子表面上の抗体の密度の考慮が含まれます 62。抗体の生産は小さなペプチドよりも高価ですが、抗体の治療薬市場におけるかなりのシェアから明らかなように、拡張性は問題ではありません63。

前述したように、ナノ粒子内に内在的に誘導された膜を使用すると、固有のターゲティング機能の利点が得られると同時に、拡張された薬物動態プロファイルも提供されます。この目的を達成するには、血小板膜と赤血球膜の両方が重要です。したがって、それらのターゲティング能力は 2 つの別々の研究で比較されました 27,36。興味深いことに、Xu ら 27 は、血小板膜が優れた血栓ターゲティングを提供することを発見しましたが、Chen ら 36 は、RBC 膜がより高い親和性を有することを示しました。この不一致は、研究間で異なる血小板膜の活性化状態、活性化血小板 > RBC > 不活化血小板に続く親和性に起因すると考えられます。血小板膜タンパク質の 81% がコーティング内に保存されているため、そのような活性化された血小板膜の使用は、血栓形成の活性化により血栓症を悪化させる可能性があることが予想されます 27。しかし、接着関連タンパク質 αIIb/β3、CD62p、および P-セレクチンの存在にもかかわらず、他の血小板の凝集に対する影響は観察されませんでした 27。それにもかかわらず、潜在的な（同種）免疫応答を防ぐためには、血小板膜の供給源を考慮することが重要です。最後に、治療薬も考慮する必要があります。例えば、Gong グループは、組み込まれた薬物 (チロフィバン) が血小板 αIIb/β3 受容体のアンタゴニストであり、活性化血小板膜の標的化能力を損なう可能性があるため、RBC でコーティングされたナノ粒子を利用しました 64。

新型コロナウイルス感染症の血栓性病態生理学における好中球の重要な役割により、これも高い関心の対象となっています。好中球を標的とするアプローチは、この標的化が有効であるために血栓がまだ形成される必要がないため、早期治療に特に興味深い。例えば、Cruzら65は最近、活性化された好中球によってのみ発現される、好中球エラスターゼに対する親和性を有する短いペプチド配列(CGEAIPMSIPPEVK)を開発した。前記リガンドによるリポソームの修飾により、活性化好中球の特異的標的化が可能となり、その後、血栓部位での蓄積が促進された。血小板ターゲティングペプチド（DAEWVDVS）も含むデュアルターゲティング戦略により、DVT マウスモデルにおける活性化血小板好中球複合体への結合が可能になりました 65。これらの複合体は、SARS-CoV-2 感染後に非常に蔓延しています。したがって、この標的アプローチは、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の効率的な治療も可能にする可能性があります。

血栓症の標的治療は、要求に応じて血栓溶解薬を選択的に放出する応答性ナノキャリアの開発によっても達成できる可能性がある。これまでこの目的のために幅広い刺激が研究されてきたが、すべてのアプローチが新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症に適用できるわけではないようだ。たとえば、磁場や超音波などの外部刺激に応答するナノ医療は、訓練を受けた専門家からの入力に依存しています。これにより治療が複雑になります。したがって、内部刺激に応答する薬物送達システムの開発は、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の必要な迅速な治療にさらに役立つと考えられます。さらに、急性虚血性脳卒中モデルにおけるせん断応答性および pH 応答性のナノ医療の成功にもかかわらず 66,67、このようなアプローチも無視されるべきである。なぜなら、新型コロナウイルス感染症患者における最も一般的な血栓性合併症である肺塞栓症にはこれらの刺激が存在しないためである。 87% で -19 (参考文献 3)。他のさまざまなアプローチは、COVID-19 誘発血栓症に非常に関連していると思われるため、以下に概説します。

酵素誘発性薬物放出は、選択性と効率性が高いため、広く使用されているパラダイムです68。この目的で利用される可能性がある、COVID-19 誘発血栓症において上方制御される酵素の例には、分泌型ホスホリパーゼ A2 (sPLA2)69 およびトロンビン 9 が含まれます。 sPLA2 は活性化血小板と炎症細胞によって産生され 70、グリセロリン脂質の SN-2 エステル結合を切断することができます。したがって、Pawlowski et al.57 は、sPLA2 誘導性の切断によるリポソーム二重層の破壊とそれに続く血栓溶解剤のバースト放出を示すストレプトキナーゼを充填したリポソームを開発しました。このナノ粒子システムにより、遊離薬剤による出血合併症を無効にしながら、頸動脈血栓症マウスモデルにおいて遊離ストレプトキナーゼに匹敵する有効性で血栓溶解が可能になりました。さらに、このシンプルなナノキャリアシステムは、リポソームの拡張性と以前の規制当局の承認により、かなりの臨床的可能性を秘めています。しかし、リポソームはペイロードの非特異的漏出に悩まされる傾向があるため、sPLA2の非存在下でも血栓溶解剤の放出が観察されました（参考文献57）。さらに、sPLA2 は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による血栓形成の刺激だけでなく、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の病態生理の他の側面にも関与している69。したがって、そのようなアプローチが血栓症の部位に特異的な薬物放出をもたらすかどうか、または全身的な放出とその後の出血が観察される可能性があるかどうかを判断するには、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）動物モデルにおけるさらなるin vivo研究が必要である。

対照的に、トロンビンは急性血栓症に非常に特異的です。したがって、トロンビン感受性ナノ粒子から標的外の薬物が放出される可能性は低いと考えられます。トロンビンは、フィブリノーゲンからフィブリンへの切断を刺激します。したがって、トロンビン感受性は、フィブリノーゲン上の結合部位を模倣するペプチドを組み込むことによって導入することができます。 Gallwitz et al.71 は、好ましい配列を特定するために詳細な研究を実施し、LTPRGWRL が最も高い切断効率を示しました。したがって、いくつかのナノ粒子システムは、トロンビンの存在に応答して血栓溶解薬を送達するために、このペプチドまたは類似のペプチドを使用している。例えば、Xu et al.26は、トロンビン切断可能なペプチドを介して、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rtPA)を血小板膜ナノベシクルの表面に結合させた。非常に特異的な反応性放出が観察されたことに加えて、この切断により、細胞透過性ペプチドモチーフも明らかになり、血栓への浸透が増加しました26。残念ながら、ここで適用される表面負荷はおそらく負荷容量が限られており、全身酵素による早期分解の影響を受けやすいです。したがって、Zhang et al.53 によって提案されているようなコア搭載システムの方がより有望である可能性があります。ここでは、ウロキナーゼがメソ多孔質二酸化マンガン (MnO2) の細孔に充填され、トロンビン切断可能なペプチドを介したフコイダンの表面への結合により、放出が防止され、同時にターゲティングが提供されました。このシステムは、in vivo で優れた血栓溶解能力を示し、出血リスクが低いことを示しました 53。

興味深いことに、MnO2 粒子は過酸化水素 (H2O2) スカベンジャーとしても機能し、これは新型コロナウイルス感染症による血栓症の治療に非常に有益である可能性があります。 ROS は血小板の活性化と炎症を促進するため、H2O2 などの活性酸素種 (ROS) の増加は血栓症の化学的バイオマーカーです 72。 ROS レベルの上方制御は、新型コロナウイルス感染症患者でも報告されており、病態生理の多くの側面に寄与しています。したがって、抗酸化物質による治療は、新型コロナウイルス感染症の症状に対する有望なアプローチとして特定されています73。したがって、MnO2 ナノ粒子が in vitro で対照と比較して H2O2 レベルを最大 3 分の 2 削減できることは、大きな利点となる可能性があります 53。あるいは、Mei ら 74 は、H2O2 スカベンジャーとして 4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル (4-アミノ-TEMPO) を含む tPA を担持したポリマーナノ粒子を開発しました。これにより、虚血性脳卒中後のラットの脳の ROS レベルを健康な脳と同等のレベルまで低下させることができました。生理食塩水対照と区別できない出血傾向によって見られるように、この保護効果は深遠であった74。ここで使用される虚血性脳卒中モデルは、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症を正確に模倣していない可能性がありますが、これらの結果と、報告されている新型コロナウイルス感染症の病態生理学における ROS の影響により、こうしたシステムを新型コロナウイルス感染症モデルでさらにテストすることが正当化されます。したがって、血栓溶解剤を送達し、ROS 除去を提供するシステムは、新型コロナウイルス感染症関連の酸化ストレスを緩和しながら、同時に新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の治療を可能にする可能性がある。

新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の治療における血栓溶解薬の使用に対する代替または補完的なアプローチは、感染またはその後の免疫応答を抑制する治療薬の投与である可能性があります。これは、新型コロナウイルス感染症の一般的な治療において大きな関心を集めているアプローチであり、さまざまな臨床試験が進行中です。これには、補体活性化阻害剤である免疫抑制剤トシリズマブ 75 と NETosis 阻害剤である組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ (rhDNase)76 が含まれており、それぞれフェーズ III とフェーズ II に達しています。抗ウイルス薬はさらに大きな成功を収めており、モルヌピラビルとパクスロビッドは規制当局の承認を受けています77,78。いくつかの殺ウイルス性、ウイルス捕捉性、免疫抑制性のナノ医薬品が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療のために開発され、試験されています（図3）。感染症および関連する免疫応答を軽減するこれらのナノ医薬品の効果は、根底にある刺激経路を制限することによって血栓症のリスクの低下にもつながる可能性があります。

a. 殺ウイルス性ナノ粒子は、正のナノ粒子表面 (赤色) と負に帯電したウイルス粒子の相互作用を介してウイルスと会合し、続いてウイルスエンベロープの溶解を刺激します。 b. ウイルス捕捉ナノ粒子は、その表面に存在する ACE2 受容体 (青色) を介して SARS-CoV-2 に競合的に結合し、内皮細胞の感染を防ぎます。 c. 免疫抑制ナノ粒子の表面には rhDNase (黄色) が充填されており、DNA 鎖 (紫色の鎖) を分解して過剰な NETosis を軽減します。したがって、3 つのアプローチすべてを通じて、SARS-CoV-2 感染に対する過剰な免疫反応が制限され、新型コロナウイルス感染症による血栓症の予防に役立つ可能性があります。 BioRender.com で作成された図。

殺ウイルス性ナノ粒子は、体内でのウイルスの感染と複製を防ぐために大きな関心を集めています79。抗ウイルス治療薬をナノ粒子に充填することに加えて、固有の殺ウイルス特性を持つナノ材料の使用は興味深いアプローチです。この目的を達成するために、銀 80、81、ポリリシン 82、およびグリチルリチン酸 83 をベースとしたナノ粒子が研究されています。これらのナノ粒子はSARS-CoV-2に結合し、その完全性を破壊し、その後内皮細胞の感染と複製を防ぐ可能性があります（図3a）。その有効性の in vivo 試験はこれまでのところ、SARS-CoV-2 マウスモデルにおける感染を減少させ、生存率を改善したグリチルリチン酸ナノ粒子に限定されています 83。興味深いことに、銀ナノ粒子とポリリシンナノ粒子は両方とも、抗ウイルス活性と表面電荷の間に正の相関関係を示しました80,82。これは、生理的 pH で負の電荷を示すウイルス粒子との相互作用が改善されたことによって正当化されました。さらに、銀ナノ粒子はサイズ依存の殺ウイルス特性を示し、10 nm ナノ粒子は最適な SARS-CoV-2 阻害を示しましたが、100 nm ナノ粒子はまったく効果がありませんでした 80,81。最適化されると、すべてのナノ粒子はウイルスの複製を抑制する優れた能力を示し、これらのナノ材料の使用は、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の予防に有望なアプローチとなった。しかし、ナノ粒子の形態では生体適合性が期待できるにもかかわらず、銀とグリチルリチン酸に関連する細胞毒性、およびNETosisの潜在的な刺激により、その使用が複雑になる可能性があります81,83。

あるいは、いくつかのグループは、アンジオテンシン変換酵素-2（ACE2）発現膜を利用して、SARS-CoV-2に競合的に結合して捕捉し、ウイルス量を軽減するナノコンストラクトを作製しました（図3b）84、85、86、87。 ACE2 は SARS-CoV-2 の結合と感染において重要な役割を果たしており、腎細胞 (HEK293)、マクロファージ (THP-1)、肺スフェロイド細胞 (LSC) で高度に発現しています。したがって、これらの細胞に由来する膜は、SARS-CoV-284、85、86、87 の優れた固有のターゲティング、結合、および捕捉を提供します。 Liら87は、LSCはHEK293細胞よりも高いレベルのACE2を発現し、その結果、LSC由来のナノ粒子によるSARS-CoV-2の中和が改善され、したがってこのアプローチが好ましいものになることを示した。しかし、Tanら84は、前記ナノ粒子がウイルス量を減少させるだけでなく、炎症誘発性因子を阻害することによってNETosisを防止することを示したので、マクロファージ由来小胞の使用が最も適切である可能性がある。感染時には免疫系の過剰活性化が新型コロナウイルス感染症の症状の重症化に大きく寄与するため、このようなアプローチは新型コロナウイルス感染症による血栓症の予防に非常に有益である可能性がある88。さらに、これらの内因性由来の膜から形成されたナノ構造は高い生体適合性を示し、治療薬をコアに充填することができます84。細胞由来ナノ粒子の複雑な大規模生産は、依然として、その翻訳可能性にとって大きな障害となっている。しかし、将来的には、より効率的な方法が確立されるにつれて、この障害は克服される可能性があると予想されます。

これらの抗ウイルスナノ粒子の投与経路も考慮すべき事項であり、吸入製剤は感染の主要部位に直接局所送達されるため、新型コロナウイルス感染症の治療に注目を集めています89。対照的に、ナノ医薬品の投与によく使用される静脈内注射では、全身に送達され、肝臓に望ましくない蓄積が生じることがよくあります。したがって、Li et al.87 は、LSC 由来のナノベシクルを噴霧して吸入できるように設計しました。その後、SARS-CoV-2模倣ウイルスに感染したマウスではウイルスクリアランスが大幅に改善された。肺への蓄積は 72 時間後でも観察でき、局所的な送達と長期にわたる保護を示しています 87。これは、吸入されたナノ粒子のヒトでの研究と一致しており、肺内でのナノ粒子の蓄積に続いて、長期間にわたる受動的拡散を介して血流への移行が起こることが示されている90。対照的に、静脈内投与された HEK293 および THP-1 由来のナノ粒子は、わずか 24 時間後には完全に肝臓に局在しているようでした 84,86。適切な除去と生体適合性を確保するために、さらなる研究を実施する必要があります。いずれにせよ、吸入可能な抗ウイルスナノ医療は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の局所治療に向けた有望なアプローチであるようだ。

SARS-CoV-2感染に対する免疫血栓反応を制限する別のアプローチとして、細胞外トラップ成分を分解することでNETosisの影響を軽減できる可能性もあります。この研究分野はこれまで、PLGA-ドーパミン91とメラニン様ナノ粒子92を利用してrhDNaseを送達するParkグループによって主導されてきた。 rhDNase は NET に存在する DNA 繊維を分解するため、NETosis に関連する血栓形成性が減少します (図 3c)。パークら。遊離ｒｈＤＮａｓｅと比較して、より高い安定性で前記治療薬を送達することができた。したがって、このアプローチにより、COVID-19 患者および敗血症マウスモデルの血液サンプルにおける NETosis レベルの大幅な低下が可能になりました 91,92。以前の研究では、同一の敗血症モデルで NETosis を減少させると血栓症が減少することが示されました 93。したがって、これらの粒子は同様の効果を示すことが期待されます。

これらの有望な結果にもかかわらず、そのような抗ウイルスまたは免疫抑制によるアプローチは、LMWHと同様の血栓形成の予防に限定されており、したがって既存の血栓を効果的に除去することはできない。したがって、血栓溶解剤を併用したこれらの抗ウイルスまたは免疫抑制剤ナノ粒子に基づく二重治療用ナノ医療の開発は、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の総合的治療に向けた有望なアプローチとして示唆されている。このような二重治療戦略はさらなる課題を引き起こすことに留意すべきである。毒性を回避しながら両方の治療効果が適切な有効性で達成されるようにするには、治療薬の負荷を適切に最適化する必要があります。この複雑さの増加は、合成のスケーラビリティが確保されている場合にのみ許容される可能性がありますが、これは多くのナノマテリアルが現在制限されている障害です。いずれにせよ、これは、さらに調査されれば、新型コロナウイルス感染症による血栓症の治療を大幅に改善する可能性を秘めた研究分野であると思われる。

新型コロナウイルス感染症による血栓症を治療するためのナノ医療の開発は、世界中の患者の転帰の改善に大きな影響を与える可能性があります。臨床での普及に向けた現在の課題は、主にウイルスの新規性、新型コロナウイルス感染症に特化した動物モデルでの試験の欠如、および現在のナノ医療の翻訳可能性にあります。 SARS-CoV-2感染によって刺激される免疫血栓の病態生理学についての我々の理解はまだ限られているが、従来の血栓症とは大きく異なるようである。これはおそらく、従来の血栓症動物モデルが代表的ではないことを意味します。したがって、代わりに、COVID-19 モデルまたは敗血症モデルなどの免疫血栓症モデルを利用する必要があります。敗血症モデルは確立して操作するのが比較的簡単ですが、新型コロナウイルス感染症による免疫血栓症の病態生理学との関連性はまだ確認されていません94。マウスやイヌなどの従来利用されてきた動物は、SARS-CoV-2 感染に対する生来の非感受性を示すため、使用できないため、COVID-19 モデルはより複雑になります95,96。しかし、SARS-CoV-2に反応する非常に代表的な免疫血栓症が、ミンク、ロボロフスキードワーフハムスター、アカゲザルで観察されている95。複雑さが増すにもかかわらず、これらのモデルは、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の治療におけるナノ医療の臨床的可能性を決定する上でより高い精度を保証するため、研究されるべきである。

一般に、心臓血管疾患に対するナノ医療の臨床導入は、移行のハードルが高いため、がんなどの他の疾患領域に比べて依然として低いままです。特に、安全性とコストに関する懸念により、ナノメディシンの臨床試験は制限されています97。新型コロナウイルス感染症による血栓症に対するナノ医療もおそらく同じハードルに直面するだろう。したがって、この分野の進歩は、今後これらの課題を最小限に抑えるために、翻訳可能な設計によって知らされる必要があります。これには主に、使用するナノマテリアルの選択が含まれます。リポソーム、PLGA ナノ粒子、酸化鉄ナノ粒子など、他の分野で利用されている規制当局が承認したナノ材料は、現時点ではより高速に翻訳可能なシステムを生み出す可能性があります。ただし、これらのシステムにはペイロードの積載と漏れに関して欠点がある可能性があります。したがって、スケーラビリティの向上と、これらの問題を打ち消す代替ナノマテリアルの安全性の評価に焦点を当てることは、長期的にはより有益である可能性があります。血栓の標的化を導入する後修飾などの高度なアプローチにより、有望な前臨床結果が得られています。ただし、安全性と拡張性の両方を確保するには、そのような設計アプローチの洗練さと合成の容易さの間のバランスを考慮する必要があります。これには、標的リガンドの選択 (表 1) と刺激応答システムの設計の両方が含まれますが、有望な結果にもかかわらず、現在のアプローチを最適化するか、臨床的に適切な標的ナノ材料を提供するための代替機会を調査するためのさらなる研究が必要です。

新型コロナウイルス感染症による血栓症に対するナノ医療の設計に伴う課題に加えて、この分野は、非常に強力でありながら翻訳可能なナノ医療を開発する刺激的な機会も提供します。ここでは、多機能ナノ材料の応用が特に有望であると思われる。例えば、H2O2捕捉ナノ粒子は、特に新型コロナウイルス感染症の治療に関連する血栓溶解療法を送達しながら同時に抗炎症効果を可能にするため、注目されました。殺ウイルス性またはウイルスを捕捉するナノ粒子も、SARS-CoV-2 感染に対する有効性が証明されているため、興味深いものとなっています。最後に、NETosis を軽減するための免疫抑制剤の使用は、血栓形成を防ぐための有望な戦略として注目されています。特に、抗ウイルス薬または免疫抑制薬のナノ粒子に含まれる血栓溶解薬の同時送達は、既存の血栓を除去し、さらなる新型コロナウイルス感染症誘発性の血栓形成を防ぐことが期待できる可能性があります。吸入可能なナノ医療の製剤は、感染部位への局所的な直接送達を確実にする可能性もあります。このような戦略に関連して追加の課題があるにもかかわらず、そのようなナノ医療は、新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症の独特の病態生理学を治療するのに大いに役立つ可能性が期待されており、重大なギャップを埋めるためにこの刺激的な分野でさらなる研究が正当化される。

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PR は、大学院研究賞を受賞したオーストラリア原子力科学工学研究所 (AINSE) に感謝します。 LE は、AINSE の初期キャリア研究助成金と CASS Foundation の科学/医学助成金 (10021) に感謝します。 CEH は、オーストラリア国立保健医療研究評議会 (NHMRC) の上級研究フェローシップ (受賞番号 GNT1154270) に感謝します。

薬物送達、性質およびダイナミクス、モナシュ薬学研究所、モナシュ大学、パークビル、ビクトリア州、オーストラリア

ペイジェ・ラッセル、ラース・エッサー、ニコラス・H・フェルカー

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ニコラス・H・フェルカー

モナシュ大学材料科学工学部、クレイトン、ビクトリア州、オーストラリア

ニコラス・H・フェルカー

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Christoph E. Hagemeyer または Nicolas H. Voelcker との通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Nanotechnology は、この研究の査読に貢献してくれた Wei Tao と他の匿名の査読者に感謝します。

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転載と許可

Russell, P.、Esser, L.、Hagemeyer, CE 他。新型コロナウイルス感染症誘発性血栓症に対するナノメディシンの潜在的な影響。ナット。ナノテクノロジー。 18、11–22 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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受信日: 2022 年 4 月 4 日

受理日: 2022 年 10 月 12 日

公開日: 2022 年 12 月 19 日

発行日：2023年1月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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